Abstrakt
Hintergrund: Sepsis-assoziierte Enzephalopathie ist durch kognitive Dysfunktion gekennzeichnet und könnte durch Defizite in der Neurotransmission vermittelt werden. Eine reduzierte cholinerge Neurotransmission im Hippocampus beeinträchtigt die Gedächtnisfunktion. Wir untersuchten Echtzeitveränderungen der Acetylcholin-Neurotransmission vom medialen Septumkern zum Hippocampus und erforschten, ob sepsisbedingte kognitive Defizite durch Aktivierung vorgelagerter cholinerger Projektionen gelindert werden können. Methode: Mittels Lipopolysaccharid-(LPS)-Injektion oder Zäkumligatur und -punktion (CLP) wurde bei Wildtyp- und Mutantenmäusen eine Sepsis und die damit verbundene Neuroinflammation induziert. Adeno-assoziierte Viren für die Bildgebung von Kalzium und Acetylcholin sowie für die optogenetische und chemogenetische Modulation cholinerger Neuronen wurden in den Hippocampus oder das mediale Septum injiziert, und eine optische Faser mit einem Durchmesser von 200 μm wurde implantiert, um Acetylcholin- und Kalziumsignale zu erfassen. Die cholinerge Aktivität des medialen Septums wurde manipuliert und nach LPS-Injektion oder CLP mit einer kognitiven Beurteilung kombiniert. Ergebnisse: Die intrazerebroventrikuläre LPS-Injektion reduzierte die postsynaptischen Acetylcholin- (von 0,146 [0,001] auf 0,0047 [0,0005]; p=0,004) und Kalziumsignale (von 0,0236 [0,0075] auf 0,0054 [0,0026]; p=0,0388) in hippocampalen Vglut2-positiven glutamatergen Neuronen, wohingegen die optogenetische Aktivierung cholinerger Neuronen im medialen Septum die LPS-induzierten Reduktionen dieser beiden Signale umkehrte. Die intraperitoneale LPS-Injektion verringerte die Acetylcholinkonzentration im Hippocampus (476 [20] pg ml−1 auf 382 [14] pg ml−1; p=0,0001). Die Reduktion der Langzeitpotenzierung (238 [23] % auf 150 [12] %; p = 0,0082) und die Erhöhung der Aktionspotentialfrequenz hippokampaler Pyramidenneuronen (5,8 [1,5] Hz auf 8,2 [1,8] Hz; p = 0,0343) wurden durch chemogenetische Aktivierung der cholinergen Innervation des Hippocampus drei Tage nach LPS-Injektion bei septischen Mäusen aufgehoben, und die neurokognitive Leistungsfähigkeit verbesserte sich. Schlussfolgerung: Systemisches oder lokales LPS reduzierte die cholinerge Neurotransmission vom medialen Septum zu hippokampalen Pyramidenneuronen. Deren selektive Aktivierung linderte Defekte der hippokampalen neuronalen Funktion und synaptischen Plastizität und verbesserte Gedächtnisdefizite in Sepsis-Modellmäusen durch verstärkte cholinerge Neurotransmission. Dies bietet eine Grundlage für die gezielte Beeinflussung der cholinergen Signalübertragung im Hippocampus bei sepsisinduzierter Enzephalopathie.
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